所属课程

药物化学

授课专业与年级

2020级药物制剂

设计者

马晓东

授课教材

尤启冬，《药物化学》，化学工业出版社，2021年1月，第四版

一、教学内容分析（依据教学大纲）

1、教学目标：知识、技能（能力）、学习情感与价值观

【知识目标】

² 学生将掌握解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用机制；阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠、吡罗昔康的结构、名称、性质及用途；阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康的合成。

² 学生将熟悉阿司匹林结构修饰的思路及贝诺酯设计的原理；羟布宗、甲芬那酸、美洛昔康、塞来昔布的结构、名称及用途；芳基烷酸类非甾体抗炎药的构效关系。

² 学生将了解其他代表性药物的结构特征；选择性COX-2抑制剂的研发目的、研究进展及主要不良反应。

【技能（能力）目标】

² 学生将能够根据相应药物分子的结构特征识别出其属于何种结构类型的非甾体抗炎药。

² 学生将能够列举出非甾体抗炎药物的常见结构骨架。

【学习情感与价值观】

² 学生将主动梳理代表性药物的结构骨架并总结其特征。

² 学生将认识到“心血管事件”系药物撤市的常见原因，并主动收集因“心血管事件”而撤市的药物案例。

2、教学内容

教学大纲规定的教学内容

【第一节 非甾体抗炎药的作用机制】

1. 花生四烯酸代谢途径和炎症介质

2. 非甾体抗炎药的作用靶点

【第二节 解热镇痛药】

1. 苯胺类

2. 水杨酸类

3. 吡唑酮类

【第三节 非甾体抗炎药】

1. 非选择性的非甾体抗炎药

2. 选择性COX-2抑制剂

【第四节 非甾体抗炎药】

1. 抑制尿酸生成的药物

2. 促进尿酸排泄药物

3. 急性痛风期治疗药物

拓展性的学习内容

COX/LOX双重抑制剂的研究进展（以自学为主）。

教学重点、难点及解决措施

【教学重点】

非甾体抗炎药物的作用机制；水杨酸、苯胺类解热镇痛药；芳基烷酸类药物；昔康类药物。

【教学难点及解决措施】

² 难点：COX-2抑制剂的安全性问题。

ü 解决措施：在教学中，采用副板书演示COX-1、COX-2对TXA₂和PGI₂的影响，以及后两者对血管栓塞的调控作用，进一步采用箭头标注COX-2选择性抑制对TXA₂和PGI₂的上调或下调作用及对血管栓塞的影响，以帮助学生理清思路，使其更直接地把握COX-2选择性抑制剂心血管事件的根源。

二、学情分析及教学预测

课程与章节定位分析、教学对象分析、教师个人及教研室经验、教材及教学环境支持等。

【课程定位分析】

《药物化学》是建立在化学学科基础上，涉及生物学、医学和药学等各个学科的内容，是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。通过本课程的学习，学生将能够掌握药物化学的基本理论、基本知识、基本技能、主要药物的研发思路、结构及药理作用、制备路线、重要药物的构效关系和寻找新药的基本理论与途径，了解药物化学的新理论和应用进展，并能够运用药物化学的知识在实际工作中独立分析问题和解决问题。

【章节定位分析】

非甾体抗炎药物是本课程的重点课授章节。学生将通过本章的学习，进一步养成梳理药物结构骨架的习惯，这对实现本课程“掌握主要药物化学结构”的教学目标具有重要意义。

此外，非甾体抗炎药物与甾体激素类抗炎药物存在着联系，两者均系抗炎药物，但存在着作用机制的差异。

【教学对象分析】

授课对象为生物制药专业三年级学生，具备了一定的有机化学知识和生物学常识。此外，通过前置章节的学习，已经了解了各论部分的内容架构。然而，本章所涉及的药物较多，部分学生在学习时可能易混淆不同结构类型的药物。

【教师个人及教研室经验】

在教学过程中，应在阐明非甾体抗炎药物作用机制的基础上，牢牢把握住“解热镇痛药和非甾体抗炎药的化学结构类型”这条教学主线，并基于结构分析和作用机制分析各类药物药理作用特点的差异，以避免学生混淆。

【教材与教学环境支持】

1. 教材分析

本课程采用2021年化学工业出版社出版、尤启冬教授主编的《药物化学》作为教材。该教材是国家普通高等教育“十二五”规划教材，编者均系我国药物化学领域资深专家，内容编排得当，质量较高。

2. 教学环境支持

目前授课教室配备有黑板、多媒体等基础设施，足以支撑“板书+多媒体”的教学手段。图书馆可以提供纸质与电子资源，并配备先进的电子文献数据库和视频数据库，可为学生尝试药物化学文献检索提供资源支持。

【教学预测】

1. 教学结果

通过本章的教学，将实现前述的知识目标、技能目标与情感目标。

2. 可能出现的问题及解决方案

² 可能出现的问题：部分学生由于本章所涉及药物较多，产生畏难情绪，影响课堂参与度。

ü 解决方案：若出现该情况，可通过尝试设置分组讨论，提升其课堂参与度，并在课后通过微信群分享高质量的课堂笔记，帮助学生抓住重要药物的结构类型。

三、 教学过程设计（含教学方法选择、教学各环节设计、学习资源及自主学习设计等核心内容）

参考模板：

【教学方法选择】

讲授法、设问法、案例法、互动法。

【教学进程（一）】

【教学进程（二）——正课部分的详细教学内容：*补充上表】

一．非甾体抗炎药物的作用机制

1. 花生四烯酸代谢途径与炎症介质的产生。

2. 甾体抗炎药与非甾体抗炎药的不同作用环节、非甾体抗炎药物的作用靶点、花生四烯酸两条代谢途径的平衡制约关系及非甾体抗炎药物的新研究方向，即COX/LOX双重抑制剂。

根据图片，有条理、重点突出地阐明上述要点。

3. COX-1、COX-2表达与功能的差异：COX-1为原生型酶，正常状态下即存在于胃肠道、肾脏等部位，促进前列腺素的合成；COX-2为诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，但受炎症刺激时，在炎症细胞中的表达水平倍增。

传统非甾体抗炎药胃肠道副反应的发生机制以及COX-2选择性抑制剂的研发目的：绝大多数非甾体抗炎药均可抑制COX-1，故引起胃肠道溃疡；开发COX-2选择性抑制有望消除对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。

二．解热镇痛药

1. 解热镇痛药概述

作用机理：作用于下丘脑的体温调节中枢。

适用范围及与中枢性镇痛药的差异：对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。

药物分类及苯胺类解热镇痛药物的作用特点：解热镇痛药包括苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类；除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。

2. 苯胺类药物

发现过程：根据图片讲述。

代表性药物对乙酰氨基酚英文名的组成（对位、乙酰氨基、酚羟基的英文，1min）、结构。

市售含对乙酰氨基酚的复方制剂及其组成：板书展示泰诺，即复方酚麻美敏片的组方及各成分的药理作用。

理化性质：弱酸性；潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，颜色逐渐变深。

3. 水杨酸类药物

水杨酸的来源：杨柳树皮中提取得水杨苷，后者经水解得水杨酸。

阿司匹林及其作用特点：化学名为乙酰水杨酸；呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。

水杨酸类药物的结构改造思路及相应代表药物：结构改造主要集中于羧基，得相应的盐、酰胺或酯类衍生物，期望降低药物对胃肠道的刺激性。

代表性药物阿司匹林的理化性质及变色机理：

主要临床用途、与酶的作用方式、其他临床用途、副作用及其毒理机制：用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物；COX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使COX活性中心的丝氨酸乙酰化（共价作用）；亦用于心血管系统疾病的预防和治疗、结肠癌的预防；长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用。

4.    吡唑酮类药物

发现、结构改造、不良反应：

三．非甾体抗炎药

1. 非选择性非甾体抗炎药物概述

发展简史：20世纪40年代后出现。

靶点选择性：多数为非选择性COX抑制剂。

分类：3, 5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1, 2-苯并噻嗪类。

2. 3,5-吡唑烷二酮类药物

发现过程、保泰松的药理作用特点、体内代谢及活性代谢产物、该类药物的酸性。

参考图片，阐释上述要点。

3. 芳基烷酸类药物

分类：芳乙酸、芳丙酸类。

芳基乙酸类药物吲哚美辛的发现、作用特点：

吲哚美辛的结构优化：

芳乙酸类代表药物吲哚美辛的构效关系及化学合成：

双氯芬酸钠的作用特点：唯一一个具有三种作用机理的药物，抑制环氧合酶、抑制脂氧合酶、抑制花生四烯酸的释放并促进其重摄取；氯原子的位阻效应迫使苯胺与苯乙酸的苯环非共平面，有利于与COX的结合；合成（设问式讲解）、体内代谢（芳环的氧化羟基化代谢）。

芳基丙酸类药物的发现：源自植物生长激素，对异丁芬酸进行精细结构调整，降低其肝毒性；

临床常用药物的结构特征：从母核部分、侧链部分、取代基等方面，分析结构共性。

芳基丙酸类药物的构效关系：

代表性芳丙酸类药物布洛芬的合成（设问式讲解，重点讲授人名反应机理）及体内代谢（集中于疏水取代基部分）：

萘普生的结构及Darzens缩合合成法：

Darzens缩合合成法（设问式讲解）。

4. 邻氨基苯甲酸类药物

设计策略（生物电子等排体策略）、常用药物（甲芬那酸等）、作用特点（无明显优势，较少使用）。

5. 1, 2-苯并噻嗪类药物

结构特征、酸性、作用特点：具1, 2-苯并噻嗪结构骨架和烯醇型羟基，俗称昔康类（Oxicams）；虽无羧基，但呈酸性；胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小，对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。

该类药物的发展及常用药物：

代表性药物吡罗昔康：

合成（设问式讲解，介绍糖精钠，环合机理）。

体内代谢（为何氧化羟基化优先发生在吡啶氮原子间位）。

电性效应对酸性的影响。

6. 选择性COX-2抑制剂

设计COX-2选择性抑制剂的结构基础：COX-1和COX-2三维结构的差异，为选择性COX-2抑制剂的设计提供了契机。

第一代COX-2选择性抑制剂的作用特点：对COX-2   的选择性可达数百倍以上，抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性PG的合成。

结构特征：属二苯取代杂环类衍生物（芳杂环邻位连接两个苯环，其中一个苯环对位为氨磺酰基或甲磺酰基）。

第二代COX-2选择性抑制剂的结构特征：与第一代类似，再次强调该类抑制剂的结构特征。

代表性药物塞来昔布：

1998年经FDA批准上市，对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍, 用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。

塞来昔布的合成：

代表性药物艾瑞昔布设计理念：解释“适度抑制”。

艾瑞昔布的发现过程：

合成（简述）；代谢（芳环甲基）。

COX-2选择性抑制剂的安全性问题及其毒理机制：心血管不良反应的风险；选择性COX-2抑制剂在强力抑制COX-2的同时不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而TXA2不受影响，引发血管栓塞事件；COX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质平衡，并维持肾血流量，选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保护作用的前列腺素的生成。

四．痛风治疗药

1.    痛风概述

痛风的病理机制：持续性高尿酸血症、嘌呤代谢性疾病。

尿酸的生物合成途径：

抗痛风药物的分类：抑制尿酸生成的药物，即黄嘌呤氧化酶抑制剂；促尿酸排泄的药物；急性痛风期治疗药物。

2.    抑制尿酸合成的代表药物：次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（Allopurinol）、奥昔嘌醇（Oxypurinol）及非嘌呤类的非布索坦（Febuxostat）；作用方式：可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的生物活性。

3.    促进尿酸排泄的药物（简介）。

4.    急性痛风治疗药物（简介）。

【学习资源】

1. 教材

尤启冬，《药物化学》，化学工业出版社，2021年1月，第四版。

2. 参考书

彭司勋，《药物化学进展》，化学工业出版社，2011版；

郭宗儒（译），《有机药物化学》，化学工业出版社，2008版；

郭宗儒，《药物化学总论》，科学出版社，2010版；

徐文方，《药物设计学》，人民卫生出版社，2007版；

3. 数据库

Elsevier数据库，我校图书馆电子资源；

CNKI数据库，我校图书馆电子资源。

4. 参考文献

Borne R. et al.   Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Foye’s Principles of Medicinal   Chemistry. 6^th edition, 2008;

Al-Hourani B.J. et al.   COX-2 inhibitors: a literature and patent review (2009-2010). Expert Opinion   on Therapeutic Patents. 2011, 21 (9): 1339-1432;

Chakraborti A. K. et al.   Progress in COX-2 Inhibitors: a Journey So Far. Current Medicinal Chemistry.   2010, 17 (15): 1563-1593.

5. 多媒体课件

立足于自身对教材内容的钻研及自身的教学设计、教学实践，结合课程组教学经验及科技发展，实时更新多媒体课件的信息和内容，使其与时俱进，以提升教学效果，增进学生的知识储备。

6. 国家精品课程

http://www.icourse163.org/course/CPU1001570004.

【自主学习设计】

根据本章教学内容设置了下述自主学习环节：

 根据授课内容布置一定数目具有代表性的复习思考题作为课后作业，将是否提交作业和作业质量纳入平时成绩中，并作为评估教学效果的重要指标。

‚ 提供参考书、参考文献、数据库、国家精品课程等学习资源，以满足学生的课后自学及拓展性学习要求。

ƒ 除课后作业外，每周设置1-2小时的网上答疑，解决学生在课后自学或实际应用中遇到的问题。

„ 利用第二课堂，吸引并调动学生进入药物化学创新研究室、参与创新创业课题的申报，学生在科研实践中可通过“发现问题-分析问题-解决问题”对课堂所学知识予以升华，并提升自身技能。

四、教学效果评价

【学生自评】

在课堂互动环节中，学生评估自身对相关互动问题的理解程度。课后，教师将本章学习要求分享于微信群，学生以其为依据，评估自身是否已理解并掌握本章的主体内容。在课后师生交流中，学生将评估结果如实反馈给教师，以供教师参考并在课后师生交流中进行针对性辅导。

【生生互评】

随机将学生分组，每组2-3人。组内学生相互评价随堂笔记的质量（以是否完整、有条理、重点突出作为评价标准）、复习思考题的完成情况以及重要知识点的回答情况（采取一问一答的方式），并将评估结果如实反馈给教师（附重要知识点的主要相互问答内容），以供教师参考。

【教师评价】

1. 教师基于课堂互动情况、课后作业的完成情况、学生自评与生生互评的反馈结果、课后师生交流中学生的情感反馈及所收集学生提出的问题，综合判断本章教学是否达到了其知识、技能与情感目标。

2. 此外，邀请同行教师听课或评阅学生作业并随机抽查学生的课堂笔记、与其互动交流，以评估本章的教学效果。

五、教学反思与改进

据课后反馈，相当一部分学生对我国自主研发新药艾瑞昔布的研发详细过程较感兴趣。但由于此部分非教学重点，故未在课堂上详细介绍。

在今后课堂教学中，可适当增强新药研发案例的介绍，或将某些新药研发历程纳入至课后拓展性自主学习中，以激发学生投身新药研发事业的热情。

六、授课教师认为尚未包含在内的设计内容

如“教学反思与改进”部分所述。